Não se pode contar a história de Vila Real de Santo António e do hotel sem tropeçarmos no nome Ramirez. Quando Sebastian Ramirez abriu a primeira fábrica do país para a produção de conservas em 1853, colocou Vila Real de Santo António no mapa enquanto centro da proeminente indústria conserveira. Como pioneiros da indústria pesqueira, a família Ramirez contribuiu significativamente para a riqueza da cidade. Atualmente, o negócio de família — a mais antiga conserveira do mundo ainda em atividade — é gerido pela sua quinta geração.

Manuel Garcia Ramirez encarregou o arquiteto suíço Ernest Korrodi do design do hotel. O objetivo era acolher hóspedes nacionais e internacionais que visitavam a cidade “com glamour e glória”. Convidou Konrad Wissman a gerir o Grande Hotel Guadiana. Empreendedores de toda a Europa, que faziam negócios com a crescente indústria conserveira da cidade, rumaram a Vila Real de Santo António e ficaram no hotel, construindo a sua reputação enquanto parte fundamental da era de ouro da região.